真核细胞的膜蛋白在细胞与外部环境进行物质交换和信号传递过程中发挥重要作用，因此细胞膜蛋白必须维持在一个稳定平衡水平[1-2]，膜蛋白稳态的失衡可能引起一系列严重疾病，包括神经退行性疾病、2型糖尿病和癌症等[3]。膜蛋白水平稳态主要通过两种方式调节：一方面是将蛋白从细胞质传递到细胞膜的过程，即胞吐作用；另一方面是蛋白从细胞膜内化循环回细胞质过程，即胞吞作用。精准调控膜蛋白胞吞与胞吐作用及潜在的医学应用是生物学家密切关注的问题[4-6]。

　　2023年2月22日，中心教师王石峰以第一作者在Science Advances杂志上发表了题为“Regulation of cargo exocytosis by a Reps1-Ralbp1-RalA module”的国际合作研究论文。该研究在全基因组水平进行了基因筛选，发现了多个调控细胞膜稳态关键分子包括Reps1 和 Ralbp1。 该团队通过全内反射荧光成像(TIRF)和透射电子显微镜成像(TEM)等方法发现Reps1和Ralbp1主要通过胞吐作用调控膜蛋白平衡。敲除Reps1 或Ralbp1严重破坏细胞膜蛋白的平衡，进一步研究发现Reps1与Ralbp1形成动态复合物来调节 small GTPase RalA 的活性，在Reps1与Ralbp1缺失的情况下，RalA 失去活性，从而不能结合exocyst来促进胞吐作用。在原代大鼠神经元敲除Reps1影响神经细胞发育，从而导致神经网络无法正常形成。

　　综上，该研究通过高通量基因筛选发现了调控细胞膜蛋白稳态的因子以及Reps1-Ralbp1-RalA 轴在胞吐作用中的分子机理。 这些发现也为Reps1突变引起的神经退行性疾病提供了分子机制。

　　该研究获得了我校优秀毕业生海外博士后研修项目(2017届)和新教师启动基金(2232022JYBXJSJJ013)的支持，并且由美国科罗拉多大学博尔德分校、北京中医药大学、科罗拉多大学医学院和佛罗里达州立大学合作完成。

　　原文链接：http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade2540

　　参考文献:

[1] J. S. Bonifacino, B. S. Glick, The mechanisms of vesicle budding and fusion. Cell 116, 153–166 (2004).

[2] D. Bausch-Fluck, U. Goldmann, S. Müller, M. van Oostrum, M. Müller, O. T. Schubert, B. Wollscheid, The in silico human surfaceome. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115, E10988–E10997 (2018).

[3] N. J. Bryant, R. Govers, D. E. James, Regulated transport of the glucose transporter GLUT4. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 267–277 (2002).

[4] S. Fukai, H. T. Matern, J. R. Jagath, R. H. Scheller, A. T. Brunger, Structural basis of the interaction between RalA and Sec5, a subunit of the sec6/8 complex. EMBO J. 22, 3267–3278 (2003).

[5] K. Briant, L. Redlingshofer, F. M. Brodsky, Clathrin’s life beyond 40: Connecting biochemistry with physiology and disease. Curr. Opin. Cell Biol. 65, 141–149 (2020).

[6] M. Mettlen, P. H. Chen, S. Srinivasan, G. Danuser, S. L. Schmid, Regulation of clathrin-mediated endocytosis. Annu. Rev. Biochem. 87, 871–896 (2018).

　　审核：徐冰